Vidusskola tika dibināta 1944. gadā uz Režicas Valdības krievu ģimnāzijas bāzes, kura iesāka savu darbu 1921.gada 27. janvārī. Sākumā ģimnāzijā tika organizētas 5 klases, kurās mācījās 134 ģimnāzisti. Ģimnāzijai bija savas kopmītnes, kā arī vienā no tās telpām darbojās Pedagoģiskais institūts. Ģimnāzijā aktīvi darbojās skautu un gaidu pulciņi, tika organizētas teātra izrādes un citi pasākumi. Laikā no 1921.g. līdz 1944.g. ģimnāziju vadīja 6 direktori.
Direktori
Režicas Valdības krievu ģimnāzija
- Mihails Torgašovs 1921. – 1922.
- Fjodors Serkovs 1922. – 1924.
- Nikolajs Krasnopjorovs 1924. – 1928.
- Ivans Tutiškins 1928. – 1939.
- Boļšesoļskis 1939. – 1941.
- Sergejs Pokrovskis 1941. – 1944.
Rēzeknes 2.vidusskola
- Pēteris Bordovskis 1944. – 1946.
- Moisejs Dzjubaks 1948. – 1956.
- Nikolajs Tovpeņecs 1956. – 1964.
- Ivans Dubrovskis 1964. – 1985.
- Ivans Ribakovs 1985. – 2002.
- Igors Sergejevs 2002. – …
Sākot ar 1944.gadu skolas telpas atradās piecās ēkās dažādās pilsētas daļās. 1956. gadā tika atvērta jaunā (tagadējā) skolas ēka. 1974. gadā skolai tika piebūvēta trīsstāvīga piebūve, kurā turpmāk kopā ar kabinetiem tika izvietota skolas ēdnīca un bibliotēka.
- gadā ekspluatācijā tika nodots divstāvu sporta komplekss, kurā līdz šai dienai notiek skolēnu sporta nodarbības un dažādi pilsētas pasākumi, piemēram, „Latgales uzņēmējs”. 1992. gadā skolas ēkā tika atvērts vienīgais pilsētā akvaterārijs, kurā atrada savas mājas daudzi savvaļas iemītnieki. No 10.02.2011. akvaterārijam piešķirts zoodārza statuss.
2005./2006. mācību gadā Rēzeknes 2.vidusskola tika atzīta par skolu, kas veicina Latvijas iedzīvotāju veselību.
2010.gadā sadarbībā ar LR futbola federāciju tika veikta Rēzeknes 2.vidusskolas sporta stadiona pilna rekonstrukcija ar jaunu mākslīgo segumu.